До встречи с Питером Паркером Мэри Джейн проживала с родителями и сестрой, мечтала стать актрисой, играла в школьном театре. Но не все складывалось не так, как бы ей хотелось. Отец запил, мать ушла от него, плюс еще сестра забеременела от парня, который ее не любил, подкинув проблем. Чтобы отвлечься, ЭмДжей все свое время проводит с друзьями, посещая различные вечеринки. Именно в тот самый день Благодарения, когда погибает Бэн Паркер, девушка приезжает к тете Анне в Нью-Йорк. В тот же день впервые видит Питера, покидающего свою комнату в костюме Человека-Паука, но никому об этом не рассказывает. Вернувшись домой, Уотсон узнает, что Гейл беременна во второй раз и отец ребенка ее бросил, это событие сильно влияет на здоровье ее матери, которая в последствие умирает.  Чтобы сменить обстановку и пережить утрату Мэри Джейн переезжает к тете Анне в Нью-Йорк. Она устраивается танцовщицей в местный ресторан, чтобы вскоре начать снимать отдельную квартиру и не стеснять тетю, которая постоянно рассказывает ей о соседе Питере, но ЭмДжей всегда находит повод, чтобы не идти на свидание с ним. Но тетя Анна на пару с тетей этого самого Питера уверенные, что из них может получиться прекрасная пара, продолжают делать так, чтобы они, наконец, увиделись. И когда Мэри Джейн видит Паркера, ее мнение о нем меняется. Как обычно ничего не проходит гладко, по телевизору передают о нападении Рино, Питер спешит на место преступления, чтобы сделать сенсационные снимки, оставляя ее одну. В следующую их встречу, рыжая знакомится с его друзьями Гвен Стейси, Гарри Озборном  и Флэшем Томсоном. Затем Уотсон начинается встречаться с золотым мальчиком Гарри, постепенно вливаясь в местную тусовку. Но это не мешает ей продолжать флиртовать с Паркером, сердце которого похитила Гвен. В тоже время девушка начинает неплохо зарабатывать и съезжает от тети Анны. Смерть отца резко меняет ее парня Гарри, и им приходится расстаться. После убийства Гвен Зеленым Гоблином ЭмДжей помогает справиться Питеру с потерей. Через короткий промежуток времени они начинают встречаться. Все вроде идет хорошо, девушка пытается не замечать постоянных исчезновений Питера в самый неподходящий момент.  Внезапно Питер делает ей предложение, но та отказывает, сославшись на то, что еще не готова к такому ответственному поступку, хотя на самом деле Уотсон гораздо больше волнует его болезнь под названием «Человек-Паук», которому уделяется намного больше времени, чем ей самой. После окончания колледжа Мэри Джейн на несколько месяцев уезжает во Флориду, чтобы помочь тете обустроиться там.
Возвратившись в Нью-Йорк, ЭмДжей начинает карьеру модели, параллельно знакомясь с известными моделями и актёрами, как обычно легко становясь частью их высшего общества. Но и про Питера она не забыла. Как-то зайдя просто поболтать, парень вывел ее за дверь под неправдоподобным предлогом, так как в квартиру забрался Пума, очередной злодей мечтающий отомстить Человеку-Пауку. Естественно девушка все поняла, и когда схватка была окоyчена, она рассказала Паркеру, что знает о его секрете еще со дня смерти дяди Бена. Они хотя и собирались оставаться друзьями, судьба постоянно сводила их. Естественно они опять начали встречаться. Первое время вроде было все хорошо, ЭмДжей чувствовала, что важнее для Питера, чем его геройская работа, но потом все вернулось на круги своя. Разговаривать с ним смысла не было, но девушка терпела. Питер снова предложил ей выйти замуж, взвесив все за и против, Мэри Джейн отказала ему, сказав, что женой супергероя быть не сможет. Она уехала в Питтсбург, чтобы помочь сестре, которую пытались посадить в тюрьму за кражу редкого манускрипта. Оказалось, что его украл ее отец Филипп, сестру отпустили. Уотсон не стала возвращаться в Нью-Йорк, нашла работу в местном модельном агентстве. Спустя какое-то время ей предложили роль в сериале, она начала встречаться то с одним, то с другим актером, не редко попадала на страницы известных журналов. Потихоньку жизнь налаживалась, без злодеев и героев. Потом ЭмДжей получила приглашение на свадьбу Мэй Паркер, недолго думая она вместе со своим парнем, известным актером, которому предложили работу, отправилась в Нью-Йорк. Увидев на свадьбе Питера у нее внутри что-то екнуло, но не стала мешать ему и его новой девушке. Она бросает Карра, ей предлагаю новую работу, живет спокойно до событий Паучьего острова. Мэри Джейн, как и все в городе, обретает паучьи способности, но она не трансформируется в огромного паука, помогает Питеру и другим героям спасти город. Хотя она понимает, что между ними прошла искра, решает не начинать отношения вновь, тем более ей нравится новая девушка Человека-Паука. Уотсон принимает противоядие, в очередной раз начинает новую жизнь, снимается в сериалах, посещает все значимые светские мероприятия. Недавно купила небольшой клуб.